Ông sinh ngày 14 tháng 9 năm 1957 tại xã Liên Thủy, huyện Lệ Thủy, tỉnh Quảng Bình.[9] Cha ông là một cán bộ y tế làm việc ở Ba Đồn, Quảng Bình. Dù nghèo, nhưng cha ông rất coi trọng việc học tập của các con. Ông có tất cả bảy anh chị em (trong đó có hai người chị cùng mẹ khác cha). Người ảnh hưởng ông nhiều nhất là người anh trai Nguyễn Văn Tài (sau này là thiếu tướng, giáo sư, tiến sĩ). Ông khai sinh với tên Nguyễn Văn Trí, sau đó theo đề nghị của anh trai là Nguyễn Văn Tài, ông đã đổi tên thành Nguyễn Anh Trí, tên của một vị phó tiến sĩ toán học với mong muốn tương lai sẽ là nhà khoa học giỏi như vị phó tiến sĩ kia.[5] Ông có một người em út là tiến sĩ Nguyễn Thành Hưởng, hiện là Trưởng ban quản lý Dự án Điện dầu khí Thái Bình.[10]

Năm 1968, ông đi sơ tán K8 ở Thanh Hóa.[10][11]